Il diabete rappresenta uno dei maggiori problemi sanitari a livello globale. Secondo stime recenti (IDF 2017) nel mondo ne sono affette 425 milioni di persone, con una previsione per il 2045 di 629 milioni. Annualmente, su scala planetaria, la patologia diabetica determina 5 milioni di decessi, con un impatto economico per i sistemi sanitari quantificabile intorno ai 700 miliardi di dollari e una previsione di incremento della spesa pari al 19% nei prossimi 25 anni. In Italia nel 2015 erano presenti circa 3 milioni e mezzo di diabetici, con una prevalenza del 5,1% e più di un milione di persone con malattia non diagnosticata. La prevalenza è più bassa al Nord (4,6%) rispetto al Centro (5,3%) e al Sud Italia (6,6%). Indipendentemente dall’area geografica, la prevalenza aumenta con l’età, passando dal 2,8% nella classe di età 45-54 anni al 20,4% nelle persone con età superiore a 75 anni. La presenza di diabete riduce l’aspettativa di vita di 5-6 anni nei maschi e di 6-7 anni nelle femmine. Il costo dell’assistenza a un paziente diabetico non complicato è pari a circa una volta e mezzo rispetto a un soggetto non diabetico. Lo scopo principale del trattamento farmacologico del diabete di tipo 2 (DM2) è quello di ridurre la glicemia e l’emoglobina glicata e di controllare gli altri fattori di rischio cardiovascolare (CV) associati alla malattia (ipertensione arteriosa, iperlipidemia, obesità), per prevenire le complicanze micro- e macrovascolari, che hanno un importante impatto su morbilità e mortalità, nonché sui costi. La presenza di una complicanza microangiopatica determina un costo triplo; una macroangiopatia con evento acuto (IMA, stroke, piede diabetico, che necessariamente comportano il ricorso al ricovero ospedaliero ad alta intensità di cura e il successivo follow-up intensivo) comporta un aumento di spesa fino a venti volte nell’anno dell’evento e di quattro volte negli anni successivi; la presenza concomitante di complicanze micro e macroangiopatiche si associa a un aumento dei costi di circa sei volte. Fra le complicanze croniche del diabete, le malattie vascolari cardiache, cerebrali e periferiche sono frequenti e gravate da un importante impatto clinico, sociale ed economico. La presenza, estremamente comune, di ipertensione arteriosa e dislipidemia accresce ulteriormente il rischio cardiovascolare associato al diabete.

Incidenza e prevalenza delle malattie CV nel diabete

Le malattie CV rappresentano la prima causa di morbilità e mortalità nei pazienti diabetici. A parità di età, sesso, abitudine al fumo e indice di massa corporea, il rischio di morte per cause CV è all’incirca raddoppiato in presenza di diabete.¹ In particolare, il diabete aumenta il rischio di infarto del miocardio e di ictus fino a 4 volte.^2,3

Fra le persone con diabete, le malattie CV sono responsabili del 50-60% dei decessi.^4,5 A livello mondiale, una morte su 5 (21%) per cardiopatia ischemica e una morte su 8 (13%) per ictus sono attribuibili al diabete.⁶ In termini numerici, si stima che ogni anno nel mondo muoiano per cause CV legate al diabete 2,2 milioni di persone, l’84% delle quali nei Paesi a reddito medio-basso.⁶ In altri termini, nel mondo ogni minuto muoiono 6 persone per malattie CV legate al diabete. In media, una diagnosi di diabete all’età di 40 anni riduce l’aspettativa di vita di circa 6 anni negli uomini e di circa 7 anni nelle donne.¹ La metà di questa riduzione di aspettativa di vita è imputabile alle malattie CV.

L’iniziativa della WHO “Global Burden of Disease” valuta periodicamente quali siano i principali fattori di rischio di morte a livello globale.⁷ Nel 2000, l’iperglicemia si poneva all’ottavo posto fra le cause più importanti (al primo posto era la malnutrizione infantile, seguita da ipertensione arteriosa e fumo). La stessa analisi, nel 2013, vede al primo posto l’ipertensione arteriosa, seguita da fumo e obesità, mentre l’iperglicemia è salita al quinto posto. Considerando che oltre il 70% delle persone con DM2 è affetto da ipertensione e la vasta maggioranza presenta eccesso ponderale, è evidente come il diabete stia diventando a livello globale uno dei principali problemi di salute. La stessa analisi ha inoltre evidenziato come l’iperglicemia rappresenti la quinta causa di morte nei Paesi sviluppati e la quarta causa di morte in Italia, mentre nei Paesi in via di sviluppo essa occupa il terzo posto.⁷

Le malattie CV nelle persone con DM2 in Italia

Recenti dati epidemiologici derivanti dallo studio RIACE indicano che le complicanze CV sono molto comuni fra le persone con DM2 nel nostro Paese. Fra i pazienti seguiti presso i centri di diabetologia, uno su 10 (11,1%) ha avuto un infarto, uno su 10 (10%) ha avuto un intervento di riperfusione o rivascolarizzazione coronarica, il 3,3% ha avuto un ictus, il 5,5% un intervento di rivascolarizzazione carotidea e il 2,9% un intervento di rivascolarizzazione degli arti inferiori.⁸ La prevalenza di complicanze CV aumenta con la durata del diabete, raggiungendo il 34,1% fra le persone con diabete da oltre 20 anni (Figura 1).

Figura 1. Prevalenza delle complicanze cardiovascolari in relazione alla durata in anni del diabete (studio RIACE)

È tuttavia importante sottolineare come, entro due anni dalla diagnosi, già il 13,5% dei pazienti abbia avuto un evento CV. Questo dato mette in luce come la diagnosi di DM2 venga spesso posta in ritardo, frequentemente proprio in coincidenza con la comparsa di una complicanza, e sottolinea l’urgenza di interventi rivolti a identificare e trattare precocemente le persone affette da diabete.

Applicando le stime della prevalenza di complicanze CV riscontrate nello studio RIACE a una popolazione di 3,2 milioni di persone con diabete (in base ai dati ISTAT), è possibile stimare che ci siano oggi in Italia circa 742.400 persone con diabete e pregresso evento CV. Guardando alle singole complicanze (uno stesso soggetto può averne più di una), possiamo stimare che ci siano 355.200 persone con diabete che hanno avuto un infarto, 105.600 che hanno avuto un ictus, 320.000 con pregresso intervento di riperfusione/rivascolarizzazione coronarica, 176.000 con pregressa rivascolarizzazione carotidea e 92.800 con pregressa rivascolarizzazione dei vasi periferici.

L’impatto delle malattie CV è evidente anche per quanto riguarda la mortalità. In base ai dati ISTAT 2014,⁹ in Italia il numero di decessi annuali attribuibili a cardiopatia ischemica ammonta a 69.653, mentre i decessi attribuibili a malattie cerebrovascolari sono 57.230. Applicando le stime in base alle quali il 21% dei decessi per cardiopatia ischemica e il 13% di quelli per ictus sono attribuibili al diabete,⁶ si può calcolare che nel nostro Paese, 14.627 decessi per cardiopatia ischemica e 7.440 decessi per ictus siano dovuti ogni anno al diabete. In altri termini, ogni giorno in Italia muoiono 40 persone per infarto e 20 persone per ictus associati al diabete.

Impatto economico delle complicanze CV del diabete 

Le complicanze CV contribuiscono in modo importante ai costi assistenziali del diabete. Secondo l’American Diabetes Association, le malattie CV rappresentano la maggior componente sia dei costi diretti che di quelli indiretti legati al diabete.¹⁰ Nel nostro Paese, si stima che i costi diretti medi annuali per una persona con diabete senza complicanze CV ammontino a circa 2.800€. Tuttavia, il costo sale a oltre 6.000€ in caso di una complicanza CV e supera i 10.000€ in presenza di una complicanza cerebrovascolare.¹¹ Oltre il 50% dei costi diretti del diabete è da attribuire ai ricoveri in ospedale e le complicanze CV rappresentano le più frequenti cause di ricovero. In base ai dati ARNO sul diabete,¹² fra le prime 10 cause di ricovero in ospedale per le persone con diabete, 6 sono da ricondurre a complicanze cardio-cerebrovascolari, con lo scompenso cardiaco al primo posto e l’infarto del miocardio al terzo posto. Rispetto alle persone senza diabete di pari età, sesso e medico prescrittore, le persone con diabete presentano un rischio di ricovero in ospedale per cause CV e cerebrovascolari circa doppio, mentre il rischio di ricovero per vasculopatia periferica è 4 volte maggiore e quello per amputazioni di parti più o meno estese degli arti inferiori è 8 volte maggiore.¹³ Un’analisi relativa ai dati amministrativi della Regione Lombardia ha evidenziato come il 54,2% dei costi diretti associati al diabete sia dovuta ai ricoveri in ospedale, un terzo (35,6%) dei quali è attribuibile alle complicanze CV.¹⁴ Inoltre, la spesa farmaceutica contribuisce ai costi diretti per il 31,5% e anche in questo caso, un terzo della spesa (33,5%) è legata ai farmaci per il sistema CV. Considerando che ogni anno in Italia i costi diretti per il diabete ammontano a circa 9 miliardi di euro, applicando le percentuali della Regione Lombardia, si può stimare che circa 4,9 miliardi di spesa siano da imputare ai ricoveri in ospedale. Di questi, il 35,6%, e cioè 1.737 miliardi è attribuibile alle complicanze CV. Analogamente, circa 2.835 miliardi di spesa sono riconducibili ai farmaci, un terzo dei quali (poco meno di un miliardo di Euro) ai farmaci CV. Complessivamente, per la sola spesa ospedaliera e farmacologica, le complicanze CV sono responsabili di costi per 2.686 miliardi all’anno, che corrispondono a circa un terzo (29,8%) dei costi diretti del diabete.

Controllo dei fattori di rischio CV nelle persone con diabete 

Gli Annali AMD forniscono uno spaccato estremamente ampio e rappresentativo dell’assistenza erogata alle persone con diabete dalle strutture specialistiche.¹⁵ I dati, relativi a oltre mezzo milione di persone con DM2, indicano come il controllo dei più importanti fattori di rischio CV sia ancora insoddisfacente, nonostante i tangibili miglioramenti nel corso degli anni.

Nell’ambito di un’iniziativa degli Annali AMD, sono stati recentemente valutati i dati del 2015 relativi a circa 40.000 pazienti con DM2 seguiti presso strutture afferenti al Full Data Circle. Fra i soggetti valutati, il 18,8% presentava valori di HbA1c >8,0%, il 13,8% mostrava valori di colesterolo LDL ≥130 mg/dl e il 41,4% presentava valori di pressione arteriosa ≥140/90 mmHg. Pur confermando il trend di continuo miglioramento della qualità delle cure erogate dalle strutture specialistiche, questi dati documentano tuttavia che sussiste un ampio margine di miglioramento. I dati mostrano inoltre la persistenza di inerzia nell’intensificazione della terapia: fra i soggetti con HbA1c ≥9,0%, il 22,8% non è trattato con insulina; analogamente, il 42,8% dei soggetti con colesterolo LDL ≥130 mg/dl non è trattato con farmaci ipolipemizzanti e il 22,2% dei soggetti con pressione arteriosa ≥140/90 mmHg non è in trattamento con farmaci antiipertensivi. Questi dati documentano l’assoluta necessità di adottare un approccio multifattoriale, rivolto al controllo di tutti i fattori di rischio più importanti. Nondimeno, il confronto dei dati del 2015 con quelli relativi all’intera rete degli Annali AMD (anno 2011) documentano importantissimi progressi nella qualità dell’assistenza, sia per quanto riguarda gli outcome favorevoli, sia per quanto riguarda le misure di intensità terapeutica (Tabella 1).

Tabella 1 – Confronto degli indicatori di qualità dell’assistenza fra il 2011 (Annali AMD) e il 2015 (Full Data Circle).

Indicatore	2011 (%)	2015 (%)	D (%)
HbA1c ≤7,0%	43,8	52,0	+18,7
HbA1c >8,0%	27,2	18,8	-30,9
HbA1c ≥9,0%, non trattati con insulina	40,5	22,8	-43,7
HbA1c ≥9,0% nonostante terapia insulinica	25,7	17,7	-31,1
C-LDL <100 mg/dl	48,1	61,3	+27,4
C-LDL ≥130 mg/dl	21,7	13,8	-36,4
C-LDL ≥130 mg/dl, non trattati con statine	57,5	42,8	-25,6
C-LDL ≥130 mg/dl nonostante terapia con statine	18,1	12,1	-33,1
Pressione arteriosa ≥140/90 mmHg	52,9	41,4	-21,7
Pressione arteriosa ≥140/90 mmHg, non trattati	30,2	22,2	-26,5
Pressione arteriosa ≥140/90 mmHg, nonostante il trattamento	56,8	43,7	-23,1
Trattamento ipolipemizzante	45,0	62,8	+39,6
Trattamento antiipertensivo	60,4	72,9	+20,7

Se poi si guarda alla popolazione diabetica in generale, quindi non solo a quella seguita dalle strutture specialistiche, emerge chiaramente come lo screening e la gestione dei fattori di rischio CV nelle persone con diabete rimangono inadeguati.^16,17 Le recenti linee guida dell’ADA,¹⁰ quelle europee EASD-ADA 2018¹⁸ e gli Standard Italiani per la Cura del diabete mellito 2018¹⁹ identificano chiaramente l’importanza dell’approccio clinico per rilevare i fattori di rischio CV e il loro trattamento intensivo (Figure 2 e 3), che dovrebbe coinvolgere medici di medicina generale e specialisti.

Tabella 2 – Valutazione del rischio CV globale  secondo gli Standard Italiani per la Cura del diabete mellito 2018¹⁹

Tabella 3 – Malattia CV e suo trattamento secondo gli Standard Italiani per la Cura del diabete mellito 2018¹⁹

Nella tabella 4 sono riportati i punti principali per lo screening della malattia CV nella persona con diabete, così come riportati dagli Standard Italiani AMD-SID per la Cura del Diabete Mellito 2018¹⁹, troppo spesso non attuati.

Tabella 4 – Screening della malattia CV nel paziente diabetico  secondo gli Standard Italiani per la Cura del diabete mellito 2018¹⁹

^{Terapia del diabete}

La terapia delle persone con diabete indicata dalle linee guida ADA-EASD 2018¹⁸ e dagli Standard Italiani 2018¹⁹ comprende non solo il trattamento dell’iperglicemia, ma anche la minimizzazione del rischio ipoglicemico, la correzione di tutti gli altri fattori di rischio associati all’iperglicemia, il trattamento delle complicanze microvascolari che di per sé costituiscono fattori di rischio CV. Il tutto ottenibile sia con il cambiamento degli stili di vita considerato terapeutico sia con il trattamento farmacologico.

Negli ultimi 2 anni la terapia della persona con diabete ha subito una sorta di rivoluzione, da quando diversi trial randomizzati e studi di “real-world” hanno dimostrato con chiarezza, per la prima volta, che abbiamo a disposizione strumenti farmacologici (GLP1-agonisti recettoriali [GLP1-RA] e SGLT2-inibitori [SGL2i]) efficaci non solo sul controllo glicemico senza rischio di ipoglicemia – e con l’ulteriore vantaggio di migliorare peso corporeo e pressione arteriosa – ma anche e soprattutto sul rischio CV, che è da sempre il problema clinico principale che affligge le persone con DM2.

La Best Medical Therapy (BMT) della persona con diabete indicata dagli Standard Italiani 2018¹⁹ comprende le raccomandazioni riportate in Tabella 5.

Tabella 5 – Sintesi del trattamento della malattia CV nella persona con diabete

Più recentemente le linee guida ADA-EASD 2018,18 le cui raccomandazioni sono riportate in Figura 6, hanno ulteriormente dettagliato il trattamento della persona con DM2, suggerendo di preferire, dopo la metformina, un GLP1-RA nei soggetti con patologia aterosclerotica, o in alternativa un SGLT2-inibitore, preferendo invece questa ultima classe di farmaci qualora predomini l’insufficienza cardiaca o la malattia renale cronica. Il tutto indipendentemente dal grado del controllo glicemico, considerato che queste due classi di farmaci hanno dimostrato di esercitare il loro effetto protettivo CV indipendentemente dagli effetti anti-iperglicemizzanti. Un recente report dell’ESC ha però messo in discussione che la metformina debba essere sempre considerata come farmaco di prima scelta nel paziente diabetico in cui sia già avvenuto un evento CV, suggerendo che in questo caso la terapia iniziale dovrebbe favorire un SGLT2-inibitore o un GLP1-RA.20

Figura 6. Sintesi della terapia anti-iperglicemizzante del DM2 secondo le linee guida ADA-EASD¹⁸

Horizon Scanning

1. Nonostante i continui progressi nella cura del diabete e delle complicanze associate, permane un importante divario fra le evidenze scientifiche disponibili e la loro applicazione nella normale pratica clinica.
2. Alla luce della continua crescita della prevalenza del diabete, il peso clinico ed economico delle complicanze CV è destinato ad aumentare ulteriormente negli anni a venire, per cui vi è la necessità di una presa in carico multidisciplinare e multiprofessionale del paziente con diabete congiunta e integrata tra team diabetologico (diabetologo, infermiera, dietista), altri specialisti (cardiologi, angiologo/medico vascolare, nefrologo…) e MMG.
3. Solo adottando un approccio proattivo e intensivo di controllo dei più importanti fattori di rischio, superando l’inerzia terapeutica più volte documentata, sarà possibile invertire questo trend, garantendo a tutti i pazienti cure adeguate.
4. Potrebbero essere considerati nuovi scenari di trattamento della persona con diabete, come indicato dalle recenti linee guida ADA-EASD 201818 o suggerito nel report dell’ESC,20 in base al quale il trattamento con GLP1-RA e SGLT2i prescinde dalla presenza o meno di un buon controllo glicemico, ma ha l’obiettivo di ridurre gli eventi CV, la mortalità CV e totale e l’ospedalizzazione per scompenso.
5. Una recente analisi condotta sulla popolazione dagli Annali AMD21 ha valutato gli eventi evitabili nella popolazione dei pazienti con diabete seguiti presso i Centri Diabetologici Italiani in base al tasso di eventi degli studi di sicurezza CV  con gli SGLT2i e i GLP1-RA, dimostrando che se tutti i pazienti risultati eleggibili per gli studi EMPA-REG OUTCOME e LEADER fossero trattati rispettivamente con SGLT2i e GLP1-RA, applicando il tasso di eventi evidenziato nei trial in real-world, il beneficio CV imputabile ai farmaci in studio si tradurrebbe in un numero consistente di eventi evitati (tabella 6).

Tabella 6 – Eventi evitabili in base al tasso di eventi degli studi

 

Medical need organizzativi

I dati presentati sottolineano la necessità di dare priorità al controllo dei fattori di rischio CV nelle persone con diabete per contrastare l’impatto clinico, sociale ed economico della malattia. È pertanto necessario agire con un approccio olistico che tenga conto non solo del controllo metabolico, ma anche di quello pressorio e lipidico, oltre a intervenire per rimuovere l’abitudine al fumo di sigaretta. A tal fine, i modelli di cura cronica, nel contesto di una continuità assistenziale fra cure primarie e specialistiche, devono prevedere un importante investimento sugli interventi educativi rivolti a migliorare gli stili di vita e rispettare le linee guida per quanto riguarda il monitoraggio e il trattamento dei fattori di rischio CV.

Bibliografia

1. Rao Kondapally Seshasai S, Kaptoge S, Thompson A, et al; Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting glucose, and risk of cause-specific death. N Engl J Med 2011; 364:829-841.
2.  Folsom AR, Rasmussen ML, Chambless LE, et al. Prospective associations of fasting insulin, body fat distribution, and diabetes with risk of ischemic stroke. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators. Diabetes Care 1999; 22:1077-83
3. Huxley R, Barzi F, Woodward M. Excess risk of fatal coronary heart disease associated with diabetes in men and women: meta-analysis of 37 prospective cohort studies. BMJ 2006; 332(7533):73-8.
4. International Diabetes Federation. Diabetes and cardiovascular disease. www.idf.org/cvd
5. WHO – Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/atlas_cvd/en/
6. Danaei G, Lawes CM, Vander Hoorn S, Murray CJ, Ezzati M. Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment. Lancet 2006; 368:1651-9.
7. GBD 2013 Risk Factors Collaborators. Global, regional, and national comparative risk assessment of 79 behavioural, environmental and occupational, and metabolic risks or clusters of risks in 188 countries, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet 2015; 386:2287-323.
8. Penno G, Solini A, Bonora E, Fondelli C, et al; Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) study, group. Gender differences in cardiovascular disease risk factors, treatments and complications in patients with type 2 diabetes: the RIACE Italian multicentre study. J Intern Med 2013; 274:176-91.
9. ISTAT cause di morte. https://www.istat.it/it/files//2017/05/Report-cause-di-morte-2003-14.pdf
10. American Diabetes Association. Diabetes Care 2018; 41(Suppl. 1):S73–S85
11. Pagano E, De Rosa M, Rossi E, et al. The relative burden of diabetes complications on healthcare costs: The population-based CINECA-SID ARNO Diabetes Observatory. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016; 26:944-50.
12. ARNO Diabete, rapporto 2015. http://www.siditalia.it/images/Documenti/NEWS/Rapporto_Arno_Diabete_2015.pdf
13. De Berardis G, D’Ettorre A, Graziano G, et al; DADA (Diabetes Administrative Data Analysis) Study Group. The burden of hospitalization related to diabetes mellitus: a population-based study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012; 22:605-12.
14. Scalone L, Cesana G, Furneri G, et al. Burden of diabetes mellitus estimated with a longitudinal population-based study using administrative databases. PLoS One 2014; 9:e113741.
15. Rossi MC, Candido R, Ceriello A, et al. Trends over 8 years in quality of diabetes care: results of the AMD Annals continuous quality improvement initiative. Acta Diabetol 2015; 52:557-71.
16. Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Updates on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol 2017; 16:128.
17. International Diabetes Federation. Diabetes and cardiovascular disease. Executive summary. https://www.idf.org/our-activities/care-prevention/cardiovascular-disease/cvd-report/9-diabetes-and-cardiovascular-disease-executive-summary.html
18. Davies MJ et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2018; 41(12):2669-701
19. Associazione Medici Diabetologi (AMD) – Società Italiana di Diabetologia (SID). Standard Italiani per la cura del diabete mellito, 2018.
20. Cosentino F, Ceriello A, Baeres FMM, et al. Addressing cardiovascular risk in type 2 diabetes mellitus: a report from the European Society of Cardiology Cardiovascular Roundtable. Eur Heart J 2018; 0:1-13.
21. Le Monografie degli Annali AMD 2018. Diabete, obesità e malattia cardiovascolare: lo scenario italiano.