Una delle presentazioni che ha suscitato più interesse nell’ambito del Congresso dell’American College of Cardiology che si è tenuto lo scorso mese di marzo ad Orlando (Stati Uniti) è stata quella che ha riferito i dati ottenuti in uno studio condotto in India sugli effetti della cosiddetta polipillola, una singola compressa contenente cinque farmaci, protettivi nei confronti delle malattie cardiovascolari, e cioè tre farmaci antipertensivi (diuretico, ACE inibitore e ß-bloccante), una statina e aspirina a basso dosaggio. La presentazione è stata seguita, pressoché simultaneamente, dalla pubblicazione dei dati sulla rivista Lancet (2009, Apr. 18; 373 (9672): 1341-51) che ha a sua volta avuto ampia diffusione nei media audiovisivi, nella stampa medica e non, e presso l’opinione pubblica. Il messaggio che ne è derivato è stato quello di un mezzo farmacologico semplice ed a basso costo messo a disposizione di tutti i cittadini per prevenire in larga misura (oltre l’80%) infarti, ictus e altre malattie del sistema cardiovascolare. Un passo avanti di apparente enorme importanza dal momento che ictus, infarto e malattie cardiovascolari in toto costituiscono la più importante causa di morte al mondo.
Tale messaggio è però lontano dal reale significato dello studio, il cui disegno sperimentale aveva obiettivi e potenzialità che non autorizzano una conclusione del genere. Lo studio si è infatti realizzato su 2.053 individui sani di mezza età, che sono stati trattati per un tempo molto limitato (tre mesi), condizioni del tutto insufficienti a stabilire se i farmaci somministrati erano in grado di ridurre la mortalità e la morbilità cardiovascolare, obiettivo impossibile anche per l’assenza di un gruppo di controllo con cui paragonare i dati. Lo studio è stato in realtà impostato e condotto esclusivamente per verificare se, a fronte del vantaggio della semplificazione dello schema terapeutico (da 5 ad 1 pillola giornaliera), l’associazione di diversi farmaci in un’unica compressa non potesse presentare inconvenienti quali una riduzione dell’efficacia dei farmaci somministrati singolarmente o in combinazioni più semplici, oppure un aumento degli effetti collaterali e quindi un ridotto margine di sicurezza. Da questo punto di vista i risultati sono stati favorevoli perché la polipillola non ha mostrato una minore efficacia nei confronti della pressione arteriosa, della colesterolemia e del tromboxano urinario (preso ad indice dell’effetto dell’aspirina) rispetto a quanto osservato con gli stessi farmaci somministrati separatamente. Inoltre non vi è stato con la polipillola un sostanziale incremento di fenomeni indesiderati rispetto alla somministrazione separata delle sue componenti. Ciò ha autorizzato la conclusione, scientificamente corretta, che la polipillola potrebbe rappresentare una semplificazione terapeutica vantaggiosa per la prevenzione cardiovascolare che ha il suo tallone d’Achille nella scarsa adesione cronica alle cure, anche a causa del numero di compresse giornaliere che il paziente è a volte costretto ad assumere.
Ciò però non fornisce alcun tipo di evidenza sulla protezione cardiovascolare associata alla assunzione della polipillola, la riduzione dell’80% del rischio che è stata al riguardo citata derivando da una precedente pubblicazione (BMJ 2003; 326: 1419) ) nella quale tale numero era a sua volta desunto dalla somma degli effetti protettivi osservati in numerosi trial controllati di intervento terapeutico con le singole componenti della polipillola. Una percentuale quindi puramente ipotetica, e purtroppo anche del tutto chimerica, perché è assai improbabile che gli effetti protettivi della correzione di singoli fattori di rischio si sommino in modo così preciso, visto che il loro effetto finale è in gran parte comune, e cioè la prevenzione dell’aterosclerosi che è la causa (principale) di gran parte delle complicanze cardiovascolari. Se così non fosse basterebbe aggiungere alla polipillola un sesto farmaco attivo contro un ulteriore fattore di rischio per raggiungere il 100% ed oltre di protezione, e cioè l’immortalità (almeno dal punto di vista cardiovascolare).
Infine, il vantaggio potenzialmente importante della semplificazione posologica non deve fare dimenticare tre potenziali svantaggi di tale approccio. In primo luogo, cinque farmaci a dosi fisse in una singola compressa riducono fortemente la flessibilità di strategie terapeutiche che spesso richiedono, per ottenere un risultato pratico, un aumento delle dosi di un farmaco ma non di un altro., Per esempio di incrementare la dose di uno o più farmaci antipertensivi per ottenere un buon controllo della pressione senza aumentare contemporaneamente la dose iniziale di statina, o dell’aspirina il cui effetto antiaggregante si esplica già a dosi ridotte. Il rischio della polipillola in casi del genere potrebbe essere di eccedere terapeuticamente in pazienti nei quali il controllo di un fattore di rischio è difficile o al contrario, per evitare i rischi connessi ad un eccesso di dose, di controllare l’insieme dei fattori di rischio in modo inadeguato in soggetti che richiedono un intervento più intensivo. In secondo luogo, in presenza della polipillola, l’attribuzione di eventuali effetti collaterali ad un determinato farmaco può risultare difficoltosa, con la conseguenza di doverli sospendere in blocco (con ovvii pericoli per il paziente) anziché interrompere in modo mirato e selettivo il farmaco responsabile. Infine, anche per come i risultati sono stati percepiti, la polipillola potrebbe stimolare una concezione erronea di quello che deve essere un corretto approccio alla prevenzione cardiovascolare, che si fonda sull’evidenza che la prevenzione si raggiunge correggendo i fattori di rischio che sono presenti, non sulla modifica indiscriminata di tutte le variabili cardiovascolari e metaboliche connesse al rischio anche quando esse presentano valori normali. In altre parole, un individuo che abbia una colesterolemia elevata ma una pressione di 120/80 mmHg avrà bisogno di una terapia ipocolesterolemizzante ma certo non di 3 farmaci antipertensivi il cui effetto ipotensivo potrà non solo non offrire vantaggi ma addirittura procurare danno. Così come un individuo con colesterolo normale ma con una pressione elevata avrà bisogno di uno o più farmaci antipertensivi, ma certo non di una ulteriore riduzione della colesterolemia. Ed infine un intervento antiaggregante in un paziente a basso rischio potrà offrire scarsi vantaggi per la prevenzione cardiovascolare, aumentando invece il rischio di sanguinamento in molti casi, ma certo non sempre, di limitata importanza clinica.
Non è dunque scientificamente giustificato considerare la polipillola come il futuro della prevenzione cardiovascolare ad uso generalizzato nella popolazione, l’unica strategia generalizzata accettabile essendo invece la riduzione dei fattori di rischio basati su modificazioni dello stile di vita ed abitudini alimentari, se e quando necessario con l’ausilio mirato e selettivo dei farmaci.
Alberico Catapano
Giuseppe Mancia
ALLEGATO